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肿瘤二代测序都能干什么?

时间:2017-1-5 17:41  来源:病理柳叶刀 ( )
摘要:基因测序技术是基因检测的一种。基因测序目前主要有一代测序(Sanger测序)、二代测序(illumina/Life Tech)、三代测序(单分子测序)等。PCR、FISH和芯片技术,主要是通过已知序列去调查特定确定的片段序列或位点 ......

基因检测包括:PCRFISH,芯片技术,基因测序。基因测序技术是基因检测的一种。基因测序目前主要有一代测序(Sanger测序)、二代测序(illumina/Life Tech)、三代测序(单分子测序)等。PCRFISH和芯片技术,主要是通过已知序列去调查特定确定的片段序列或位点的有或无,重点在,而基因测序技术是把基因序列上的核苷酸一个一个的测出来,重点在。目前应用最广的是二代测序,即NGS

虽然业内有很多观点认为,由于基因测序的精准度最高,随着基因测序的成本下降,最终测序技术将取代PCRFISH和芯片技术。但我们认为,这种观点是片面的。首先FISH技术,由于在细胞原位的特殊性,结合了细胞病理形态,就有其不可取代的作用。其次,肿瘤异质性的存在,许多肿瘤的驱动基因,是基于拷贝数的改变,或者合并基因突变和重排。拷贝数结合突变重排的变化,就不仅需要全外显子甚至全基因组进行深度测序。但是一些明确意义的点突变和重排和拷贝数变化,目前有许多成熟技术可以轻松应对,用all in one的思路来看待新技术在临床的应用,就如有了高铁,就不需要特快列车和货运列车,有了核武器这样巨大的杀伤性武器,就无需常规武器一样幼稚。

测序应用的分类

(一)非人类基因组应用包括:科学研究、农业应用、环境污染监测等。

(二)与人类基因组及健康疾病相关的应用主要包括:司法鉴定、消费级应用、医疗级应用三大类。

目前,医疗级应用主要有:生殖健康(NIPT、植入前胚胎遗传学诊断)、遗传性疾病检测、心血管疾病、感染性疾病、药物基因组学及新药研发、体检及疾病筛查、医学基础研究、肠道微生物宏基因组、肿瘤诊断及治疗等。医疗级应用的基因测序技术,是精准医疗重要的组成部分,是基因测序技术应用的热点。

肿瘤NGS的应用现状

根据市场的测算,在所有这些应用中,目前针对人类第一大杀手疾病肿瘤的基因测序将会占比最高,市场需求最大。关于国内的肿瘤测序市场规模方面,可以做个简单的测算,目前每年新增癌症患者300万人左右,且发病率呈上涨趋势。每个病人的诊疗花费大约在10万,整个市场规模大约在3000亿,而根据医疗过程中,药、检、诊所占的比例,肿瘤的基因诊断市场规模可达百亿级别。

肿瘤本身就是一种基因病,肿瘤细胞的基因在不断的发生突变,肿瘤组织是动态变化的,每个时期所检测出来的基因组可能都有发生变化,目前相关的知识和数据均处在摸索和积累阶段,仍然需要不断的临床实践和研究投入。

关于肿瘤的NGS基因检测,目前主要有两类,一类是实体瘤的突变基因组panel测序,一类是外周血和尿液的液体活检。ctDNA是液体活检的一部分,液体活检还包括CTC和外泌体的检测。

目前国内最顶级的三甲医院,如协和医院病理科,医学科学院肿瘤医院,都已经能自主根据临床的需要,依托自身医学分子实验室的强大技术实力,开发实体瘤或者血液肿瘤的NGS panel。并为临床治疗提供专业的测序检测及专业的数据解读病理报告。

但正如中国医科院肿瘤医院的应建明教授指出,实体瘤NGS panel只是测量实体肿瘤的某一时刻的状态。这一点对初诊患者的用药指导是非常有及时必要的。但是如果对患者而言,从初诊指导用药到追踪肿瘤耐药进展的全过程,人体内肿瘤的状态是会随着时间不断变化的。另外考虑到一些发现时已经发生转移的癌症患者,如果仅仅取某个部位的癌组织,并不能反应患者的整体情况;还有一些已经实施减少肿瘤负荷的术后患者,再次对组织穿刺取样又不好操作。因此开展基于NGS的液体活检,以及基于FISHCTC后期检测也有很强的临床需求。

肿瘤NGS面临的挑战

实际上,基因测序服务并非大家通常所理解的仅仅是测序,这只是其中的一步。整个过程实际上包括:样本处理(提取、建库及捕获),上机测序,架构算法及数据处理,医学注释对应解读及问题解决。在这四个步骤中,除了上机测序只需要买lifel technology, illumina等公司的测序仪直接测,没有什么专业壁垒之外,其他三个步骤对医学及计算机生物信息和遗传学专业水平要求更大,更能显示一个临床病理诊断实验室的专业水平。

架构算法方面,虽然有传统的开源算法可以模仿,但这些算法最开始主要应用于科研领域,准确度方面还有很大的提升空间,因此需要专业的生物信息团队进行优化提升。从测序仪测序得到的原始数据,需要后期经过基因组的比对,数据的过滤筛选等多个步骤才能得到基因组上的变异信息,从而为疾病的诊断和治疗提供参考。基因数据分析和解读也是基因测序服务的关键环节。

最后是医学注释和解读,拿到了准确的患者基因情况,需要根据最新的临床医学研究进展,对患者的基因情况进行医学解读,这就对医学解读团队提出了很高的要求,需要既懂得生物信息学的临床医学研究生来完成工作。因为目前对肿瘤的认知还在不断进步中,因此,这部分工作还带有一定的探索性,除了对既有的知识的认知,还需要一定的研究分析能力,以发现新的突变和药物靶点。

另外,标本数据的积累,数据库的构建也十分重要,这需要生物信息团队和医学解读团队协作来完成,对硬件和软件都有较高的要求。一些顶级三甲医院都有自己的数据库,并且都在不断的收集数据,但是医院之间的临床数据无法共享。缺乏临床资料,病理诊断及后期随访资料的基因数据库,并不能发挥出应用的价值。我们目前只能期待医院的数据库能在国家的政策和资金的支持下,快速实现中国人群众的基因疾病数据积累,服务于中国人民。

来源:病理柳叶刀

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作者:小小测序君
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